噴霧干燥技術在口服固體制劑生產中的應用
時間：2019.05.10
噴霧干燥技術是用噴霧的方法，使物料以霧滴狀態(tài)分散于熱氣流中，物料與熱氣體充分接觸，在瞬間完成傳熱和傳質的過程，使溶劑(包括水和有機溶媒)迅速蒸發(fā)為氣體，達到干燥的目的。噴霧干燥技術在我國制藥行業(yè)中應用廣泛，在口服固體制劑領域，常用于高熱敏性藥品和料液濃縮過程中易分解藥品的干燥。所得產品粒度細小、均勻，流動性和速溶性好。
噴霧干燥機的特點及分類
噴霧干燥機是將溶液或懸浮液直接干燥為固體顆粒的干燥設備?？捎闪弦褐苯荧@得干燥產品，省去蒸發(fā)、結晶、分離及粉碎等單元操作，可連續(xù)、自動化生產，操作穩(wěn)定。采用這種干燥方法，噴霧干燥機中氣固兩相接觸表面積大，干燥時間短，一般干燥時間為5～30s，適宜于干燥熱敏性物料。干燥所得產品質量良好，可獲得30～50μm的微粒，產品流動性和速溶性好。缺點是干燥器的體積大，傳熱系數(shù)低，導致熱效率低，動力消耗大。
噴霧干燥機的分類方法有很多種，按氣液流向可分為并流式、逆流式和混流式；按霧化器的安裝方式可分為上噴下式、下噴上式；按霧化器的結構可分為離心式、壓力式和氣流式；按加熱氣體是否循環(huán)可分為開放式、部分循環(huán)式和密閉式。
噴霧干燥的基本流程
料液通過霧化器霧化，分散為細小霧滴進入干燥腔，同時，加熱氣體經鼓風機送入加熱器升溫，然后進入干燥腔。料液霧滴與熱氣體在干燥腔內充分混合、接觸。液滴中的液體瞬間蒸發(fā)為氣體，物料干燥成細小的顆粒?；旌系臍夤虄上啾灰L機吸入旋風分離器，兩相分離，固體物料沉降到底部收集器，氣相被引送至粉塵過濾器，捕集逃逸的物料。過濾氣相經過冷凝器冷凝后，氣相攜帶的溶劑變成液體，可收集套用，作為載體的氣體被干燥后則在系統(tǒng)中循環(huán)使用。流程圖如下：
口服原料藥的工藝要求
口服固體制劑種類繁多，具體的工藝要求也千差萬別，在噴霧干燥機設計制造的過程中，最好針對不同的品種做不同的設計，以達到設備和工藝相適應的最佳狀態(tài)。固體制劑生產在選用噴霧干燥機時，經常會提出下面所列的一些要求：
1.潔凈要求
原料藥生產的主要工序需要在十萬級的潔凈環(huán)境中進行，噴霧干燥就是質量控制的重要工序。噴霧干燥機接觸物料的部分，要采用不銹鋼材質，對于酸腐蝕性較強的物料，最好選用316L不銹鋼。干燥腔、旋風分離器、過濾器等直接接觸物料的部件，應內壁光滑，無死角，易于清掃，易于拆卸，方便清洗。噴霧干燥機往往會體系龐大，因此不能整體都放在潔凈區(qū)域，經常只將收集物料的部分放在潔凈區(qū)，這就要求系統(tǒng)密閉性能好，以防外部污染不會系統(tǒng)。
2.避免粘壁
粘壁現(xiàn)象迄今為止仍然是妨礙噴霧干燥機正常操作的一個突出問題，固體制劑(特別是中藥)的噴霧干燥過程尤為明顯。物料粘壁不僅不利于收集操作，而且隨著時間的延長，敏感的粘壁物料會發(fā)生變質，變?yōu)椴缓细裎锪?。從工藝角度出發(fā)，解決手段包括選用合適的溶劑，增加輔料，改變工藝參數(shù)，但是這些方法可調節(jié)的余地不是很大，因此必須從設備的角度尋求根本的解決方案。國內外專家對干燥過程中的粘壁和結塊問題進行了深入研究，一致認為造成粘壁的主要原因是壁溫。以下列舉了防止粘壁的五種可能途徑：
* 采用夾壁干燥塔，其間用空氣冷卻，使壁溫保持在50℃以下;
* 通過塔壁旋氣片切向引入二次空氣冷卻塔壁;
* 塔內近壁處安裝由一排噴嘴組成的氣掃帚，并使之沿塔壁緩慢轉動;
* 塔壁增加氣錘，通過氣錘的敲擊，強制使粘壁物料脫離;
* 增加加工的精度，塔內壁拋光也可以減輕粘壁。
3.自控性能
噴霧干燥是個連續(xù)生產的過程，控制點比較多。比如密閉循環(huán)系統(tǒng)的控制點包括：進料濃度、進料速度、進風速度、進風溫度、系統(tǒng)壓力、各部件壓差、氣體純度檢測等等，依靠傳統(tǒng)的手動調節(jié)非常困難。一套好的自動控制系統(tǒng)，可以使整個噴霧干燥系統(tǒng)運轉順暢，降低產品的不合格率，減少安全隱患。目前國內產品在自控方面比較落后，而國外的一些先進設備，比如丹麥尼魯公司的噴霧干燥機，在自控方面技術就已經非常比較成熟。
4.干燥效果
由于口服原料藥還需要進一步完成制劑工藝，在提高制劑效果和最終藥品的服用吸收效果方面，對噴霧干燥產品的物理性質提出不同的要求。
首先，水分含量是干燥產品的第一指標，一般要求控制在一定的范圍，不能過高或過低。其次，藥物的分裝一般按照體積來控制裝量，這就要求產品的堆密度穩(wěn)定，產品的流動性要好?？诜_劑則往往要求速溶性。一般說來，改變霧化的分散度或適當改變操作條件以控制干燥速率，可以制得具有不同堆密度的產品，但變化的幅度是有限的。在改善物性方面值得一提的一種技術是泡沫噴霧干燥，即將進料液體先泡沫化后再行噴霧干燥。該方法最初是為提高熱效率而提出的，后來用以調整產品的物性?，F(xiàn)已證明，泡沫噴霧干燥制得的產品粒徑大、多孔、多凹陷、表面粗糙，具有良好的速溶性。另外，口服原料藥還會有一些特殊的要求，比如：顆粒形狀。有的要求球形顆粒，顆粒大小均勻。一般來說，通過改變霧化方式，可以得到不同形狀的顆粒。原料藥廠家在選擇噴霧干燥機之前，最好在設備制造企業(yè)的協(xié)助下，進行參數(shù)優(yōu)化的實驗，以確定一個最佳的參數(shù)組合，確保噴出藥品的干燥效果。
5.保護措施
由于藥品的不同性質，對設備的保護設計方面也提出一些更高的要求。用有機溶劑溶解的物料，在干燥時要求整個系統(tǒng)必須滿足防爆要求。在電機、儀表、控制閥等配件設計時都要選擇防爆型。另外，為防止溶劑和空氣混合為爆炸氣體，系統(tǒng)也不能采用開放式，而必須采用密閉循環(huán)系統(tǒng)，并且載體要選用惰性氣體，如氮氣等。除此之外，一些易氧化物料的干燥，也要采用以氮氣為載體的密閉循環(huán)系統(tǒng)。
6.環(huán)境保護
噴霧干燥的產品為細粒子，為了適應環(huán)境保護的要求，噴霧干燥系統(tǒng)只用旋風分離器分離產品、凈化尾氣還是不夠的，一般還要用袋式除塵器凈化，使尾氣中的含塵量低于50mg/(nm)3氣體；或選用濕式洗滌器，可將尾氣含塵量降到15～35mg/(nm)3氣體。采用氮氣做載體時，系統(tǒng)要注意密閉，排氣口要引到室外。
7.降低成本
熱空氣進口溫度在并流操作時為250～500℃，逆流操作時為200～300℃，霧化干燥后出口溫度一般控制在60～100℃。噴霧干燥的熱利用率較低，工業(yè)規(guī)模的噴霧干燥器，熱效率一般為30%～50%。國外帶有廢熱回收的噴霧干燥，熱效率可達到70%，但這種設備只有在生產能力大于100kg(水)/h時才有經濟意義。但在用到氮氣載體和有機溶劑時，采用密閉循環(huán)系統(tǒng)，可使氮氣循環(huán)使用，溶劑冷凝套用，從而有效地降低了生產成本。
國內噴霧干燥機生產廠家正在不斷提高技術水平，解決噴霧干燥在口服原料藥領域的技術難題，相信在不遠的將來，一定能夠生產出更為適用的、質優(yōu)價廉的產品，使我國的噴霧干燥技術達到世界的領先水平。
噴霧干燥機的特點及分類
噴霧干燥機是將溶液或懸浮液直接干燥為固體顆粒的干燥設備?？捎闪弦褐苯荧@得干燥產品，省去蒸發(fā)、結晶、分離及粉碎等單元操作，可連續(xù)、自動化生產，操作穩(wěn)定。采用這種干燥方法，噴霧干燥機中氣固兩相接觸表面積大，干燥時間短，一般干燥時間為5～30s，適宜于干燥熱敏性物料。干燥所得產品質量良好，可獲得30～50μm的微粒，產品流動性和速溶性好。缺點是干燥器的體積大，傳熱系數(shù)低，導致熱效率低，動力消耗大。
噴霧干燥機的分類方法有很多種，按氣液流向可分為并流式、逆流式和混流式；按霧化器的安裝方式可分為上噴下式、下噴上式；按霧化器的結構可分為離心式、壓力式和氣流式；按加熱氣體是否循環(huán)可分為開放式、部分循環(huán)式和密閉式。
噴霧干燥的基本流程
料液通過霧化器霧化，分散為細小霧滴進入干燥腔，同時，加熱氣體經鼓風機送入加熱器升溫，然后進入干燥腔。料液霧滴與熱氣體在干燥腔內充分混合、接觸。液滴中的液體瞬間蒸發(fā)為氣體，物料干燥成細小的顆粒?；旌系臍夤虄上啾灰L機吸入旋風分離器，兩相分離，固體物料沉降到底部收集器，氣相被引送至粉塵過濾器，捕集逃逸的物料。過濾氣相經過冷凝器冷凝后，氣相攜帶的溶劑變成液體，可收集套用，作為載體的氣體被干燥后則在系統(tǒng)中循環(huán)使用。流程圖如下：
口服固體制劑種類繁多，具體的工藝要求也千差萬別，在噴霧干燥機設計制造的過程中，最好針對不同的品種做不同的設計，以達到設備和工藝相適應的最佳狀態(tài)。固體制劑生產在選用噴霧干燥機時，經常會提出下面所列的一些要求：
1.潔凈要求
原料藥生產的主要工序需要在十萬級的潔凈環(huán)境中進行，噴霧干燥就是質量控制的重要工序。噴霧干燥機接觸物料的部分，要采用不銹鋼材質，對于酸腐蝕性較強的物料，最好選用316L不銹鋼。干燥腔、旋風分離器、過濾器等直接接觸物料的部件，應內壁光滑，無死角，易于清掃，易于拆卸，方便清洗。噴霧干燥機往往會體系龐大，因此不能整體都放在潔凈區(qū)域，經常只將收集物料的部分放在潔凈區(qū)，這就要求系統(tǒng)密閉性能好，以防外部污染不會系統(tǒng)。
2.避免粘壁
粘壁現(xiàn)象迄今為止仍然是妨礙噴霧干燥機正常操作的一個突出問題，固體制劑(特別是中藥)的噴霧干燥過程尤為明顯。物料粘壁不僅不利于收集操作，而且隨著時間的延長，敏感的粘壁物料會發(fā)生變質，變?yōu)椴缓细裎锪?。從工藝角度出發(fā)，解決手段包括選用合適的溶劑，增加輔料，改變工藝參數(shù)，但是這些方法可調節(jié)的余地不是很大，因此必須從設備的角度尋求根本的解決方案。國內外專家對干燥過程中的粘壁和結塊問題進行了深入研究，一致認為造成粘壁的主要原因是壁溫。以下列舉了防止粘壁的五種可能途徑：
* 采用夾壁干燥塔，其間用空氣冷卻，使壁溫保持在50℃以下;
* 通過塔壁旋氣片切向引入二次空氣冷卻塔壁;
* 塔內近壁處安裝由一排噴嘴組成的氣掃帚，并使之沿塔壁緩慢轉動;
* 塔壁增加氣錘，通過氣錘的敲擊，強制使粘壁物料脫離;
* 增加加工的精度，塔內壁拋光也可以減輕粘壁。
3.自控性能
噴霧干燥是個連續(xù)生產的過程，控制點比較多。比如密閉循環(huán)系統(tǒng)的控制點包括：進料濃度、進料速度、進風速度、進風溫度、系統(tǒng)壓力、各部件壓差、氣體純度檢測等等，依靠傳統(tǒng)的手動調節(jié)非常困難。一套好的自動控制系統(tǒng)，可以使整個噴霧干燥系統(tǒng)運轉順暢，降低產品的不合格率，減少安全隱患。目前國內產品在自控方面比較落后，而國外的一些先進設備，比如丹麥尼魯公司的噴霧干燥機，在自控方面技術就已經非常比較成熟。
4.干燥效果
由于口服原料藥還需要進一步完成制劑工藝，在提高制劑效果和最終藥品的服用吸收效果方面，對噴霧干燥產品的物理性質提出不同的要求。
首先，水分含量是干燥產品的第一指標，一般要求控制在一定的范圍，不能過高或過低。其次，藥物的分裝一般按照體積來控制裝量，這就要求產品的堆密度穩(wěn)定，產品的流動性要好?？诜_劑則往往要求速溶性。一般說來，改變霧化的分散度或適當改變操作條件以控制干燥速率，可以制得具有不同堆密度的產品，但變化的幅度是有限的。在改善物性方面值得一提的一種技術是泡沫噴霧干燥，即將進料液體先泡沫化后再行噴霧干燥。該方法最初是為提高熱效率而提出的，后來用以調整產品的物性?，F(xiàn)已證明，泡沫噴霧干燥制得的產品粒徑大、多孔、多凹陷、表面粗糙，具有良好的速溶性。另外，口服原料藥還會有一些特殊的要求，比如：顆粒形狀。有的要求球形顆粒，顆粒大小均勻。一般來說，通過改變霧化方式，可以得到不同形狀的顆粒。原料藥廠家在選擇噴霧干燥機之前，最好在設備制造企業(yè)的協(xié)助下，進行參數(shù)優(yōu)化的實驗，以確定一個最佳的參數(shù)組合，確保噴出藥品的干燥效果。
5.保護措施
由于藥品的不同性質，對設備的保護設計方面也提出一些更高的要求。用有機溶劑溶解的物料，在干燥時要求整個系統(tǒng)必須滿足防爆要求。在電機、儀表、控制閥等配件設計時都要選擇防爆型。另外，為防止溶劑和空氣混合為爆炸氣體，系統(tǒng)也不能采用開放式，而必須采用密閉循環(huán)系統(tǒng)，并且載體要選用惰性氣體，如氮氣等。除此之外，一些易氧化物料的干燥，也要采用以氮氣為載體的密閉循環(huán)系統(tǒng)。
6.環(huán)境保護
噴霧干燥的產品為細粒子，為了適應環(huán)境保護的要求，噴霧干燥系統(tǒng)只用旋風分離器分離產品、凈化尾氣還是不夠的，一般還要用袋式除塵器凈化，使尾氣中的含塵量低于50mg/(nm)3氣體；或選用濕式洗滌器，可將尾氣含塵量降到15～35mg/(nm)3氣體。采用氮氣做載體時，系統(tǒng)要注意密閉，排氣口要引到室外。
7.降低成本
熱空氣進口溫度在并流操作時為250～500℃，逆流操作時為200～300℃，霧化干燥后出口溫度一般控制在60～100℃。噴霧干燥的熱利用率較低，工業(yè)規(guī)模的噴霧干燥器，熱效率一般為30%～50%。國外帶有廢熱回收的噴霧干燥，熱效率可達到70%，但這種設備只有在生產能力大于100kg(水)/h時才有經濟意義。但在用到氮氣載體和有機溶劑時，采用密閉循環(huán)系統(tǒng)，可使氮氣循環(huán)使用，溶劑冷凝套用，從而有效地降低了生產成本。
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